Am 28. April 1561, auf den Tag genau drei Jahre nach seiner Wahl zum Bischof, eröffnete Fürstbischof Friedrich von Wirsberg sein Pädagogium an Würzburg. Es befand sich an der Stelle des heutigen Priesterseminars. Älter als dieses war in Würzburg nur die Domschule, deren Anfänge bis in die Karolingerzeit zurückreichten.
Am 21. Mai 1561 informierte Wirsberg die Mitglieder seiner Diözese von der Errichtung dieser höheren Schule.
Im Herbst 1563 musste die Schule wegen der Pestseuche und des Überfalls von Wilhelm von Grumbach auf Würzburg vorläufig geschlossen werden. Erst vier Jahre später konnte der Schulbetrieb wieder aufgenommen werden.
Zu Beginn des Jahres 1568 hatte das Pädagogium bereits wieder 300 Schüler, die von 23 Dozenten unterrichtet wurden.
Julius Echter, Wirsbergs Nachfolger als Bischof von Würzburg, setzte die von Wirsberg eingeleiteten Reformen fort. Er forcierte die Einrichtung von Bildungsstätten für die Ausbildung gut qualifizierter katholischer Beamter und Geistlicher. Das führte zur Gründung zur Universität.
Neben dem Priesterseminar gründete Echter auch das Collegium Marianum, in dem 50 mittellose Gymnasiasten auf den Priesterberuf vorbereitet wurden.
Das Jahr 1773 bedeutete nach Aufhebung des Jesuitenordens eine große Zäsur in der Würzburger Schulgeschichte. Bis dahin waren die Jesuiten für die Schulausbildung zuständig.
Im September 1802, als Folge der Säkularisation, erklärte der Kurfürst, dass Bildungseinrichtungen nicht als religiöse Institute zu betrachten sind.
Im Jahr 1813 fiel Würzburg wieder an Bayern zurück und die von Wirsberg gegründete Schule wurde 1816/17 den königlich-bayerischen Gymnasien angeglichen.
Im Jahr 1829 zog das Gymnasium ins ehemalige Augustinerkloster (heute Polizeiinspektion Augustinerstraße) um, nachdem in der Universität, wo bislang unterrichtet wurde, zu wenig Platz war.
Zwischen 1871 und 1885 stieg die Schülerzahl von 391 auf 886 Personen an. Deshalb wurde 1886 am Rennweger Ring ein zweites „Neues“ Gymnasium eröffnet, das heutige Riemenschneider-Gymnasium.
Das Gymnasium im Augustinerbau wurde fortan „Altes Gymnasium“ genannt.
Anfang 1893 richtete ein Brand im Alten Gymnasium verheerende Schäden an.
1901 war das Gebäude weitgehend wiederhergestellt, allerdings mit großen baulichen Veränderungen der ehemaligen Klosteranlage.
Am 16. März 1945 wurde das „Alte Pennal“ wie fast ganz Würzburg beim alliierten Bombenangriff nahezu vollständig zerstört.
Im Dezember 1945 wurde im Alten und Neuen Gymnasium verteilt über sieben Standorte der Schulbetrieb wieder aufgenommen.
Nach dem Wiederaufbau des Neuen Gymnasiums am Rennweger Ring zog dort auch das Alte Gymnasium mit ein.
Ab 1957 entstand am Mainufer, auf dem Gelände der Alten Kaserne am Pleidenturm, ein Neubau für ein zweites humanistisches Gymnasium, weil am Rennweger Ring zu wenig Platz für beide Schulen zur Verfügung stand.
Zum Schuljahr 1960/61 konnte im Neubau mit dem Unterricht begonnen werden. In Fortführung der Tradition ihres Gründers hieß die hier beheimatete Schule ab diesem Zeitpunkt Wirsberg-Gymnasium.