Würzburg

Nobelpreis in Chemie: Revolutioniert Gentechnik die Medizin?

Professor Jörg Vogel in seinem Büro im Institut für Molekulare Infektionsbiologie. Hinter seinem Schreibtisch hat er keine stark vergrößerte Aufnahme von Zellen unter dem Mikroskop hängen, sondern den Siebdruck einer Textildesignerin.
Foto: Thomas Obermeier | Professor Jörg Vogel in seinem Büro im Institut für Molekulare Infektionsbiologie. Hinter seinem Schreibtisch hat er keine stark vergrößerte Aufnahme von Zellen unter dem Mikroskop hängen, sondern den Siebdruck einer ...

Der diesjährige Nobelpreis für Chemie geht an die in Berlin arbeitende Französin Emmanuelle Charpentier und an die US-Forscherin Jennifer A. Doudna für die Entwicklung einer Genschere zur gezielten Erbgut-Veränderung. Auch ein Würzburger beschäftigt sich mit diesem Thema: Der Infektionsbiologe Professor Jörg Vogel gilt als weltweit führender RNA-Forscher in der Erforschung der nicht-codierenden RNA-Moleküle und ihr Potenzial für neue Diagnostika und Therapien. Vor einiger Zeit gab er dieser Redaktion ein Interview zu seiner Forschung:

Herr Professor Vogel, was genau erforschen Sie?

Prof. Jörg Vogel: Wir erforschen hauptsächlich regulatorische RNA-Moleküle in bakteriellen Krankheitserregern. Um diese empfindlichen Moleküle besser zu verstehen, haben wir eine neue Technologie entwickelt. Damit können wir alle RNA-Moleküle einer Zelle bestimmen. Mit den von uns entwickelten Sequenziermethoden können wir wie mit einem Mikroskop in die Zelle schauen und sehen, welche RNA-Moleküle gerade aktiv sind.

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Welchen medizinischen Nutzen hat diese Grundlagenforschung?

Vogel: In jeder Zelle steckt RNA, sie interagiert auch mit sich selbst. Das ist ein Grundprinzip der Molekularbiologie. Dieses Wissen nutzt man für medizinische Anwendungen, indem man mit Hilfe von RNA-Molekülen andere RNA-Moleküle steuert. Das heißt, wir bringen RNA-Moleküle in die Zelle ein, um dort Gene nach unseren Wünschen zu steuern und damit krankhafte Veränderungen zu korrigieren.

Es gibt erste Erfolge: ein RNA-Medikament ermöglicht kleinen Kindern mit einer genetisch bedingten spinalen Muskelatrophie das Überleben. Bislang galt die Krankheit als unheilbar. Nur ein Zufallsprodukt der Forschung?

Vogel: Das ist kein Zufall, sondern das Ergebnis einer fast 20-jährigen Forschung mit dem Ziel, RNA-Moleküle therapeutisch einzusetzen. Das Besondere dabei ist, dass die Interaktionen, die die RNA-Moleküle eingehen, programmierbar sind. Es gibt von der Natur festgelegte Regeln, wie sich RNA-Moleküle miteinander paaren. Diese bieten einen vielversprechenden Ansatz, gezielt Gendefekte zu korrigieren. Es freut mich, dass dieses Medikament jetzt auf dem Weg der Zulassung ist. Aber es ist nicht das erste RNA-basierte Medikament. Es gibt bereits RNA-Medikamente, etwa für virale Erkrankungen, zum Beispiel gegen Hepatitis C.

Es gibt immer wieder Berichte, dass die große Angstkrankheit Krebs mit Hilfe von RNA behandelt oder verhindert werden kann. Ohne falsche Hoffnungen zu machen, sehen Sie da Potenzial?

Vogel: Es gibt Forschungsansätze, aber Krebs ist natürlich ein sehr komplexes Krankheitsbild. Zellen in unserm Körper mutieren, vergessen ihre definierte Funktion und beginnen, aggressiv zu wachsen. Ich bin nicht genug Experte, um wirklich gut einschätzen zu können, wo die therapeutische RNA-Forschung bei Krebs steht. Für unsere eigene Forschung hier in Würzburg ist es allerdings wichtig, dass auch immer wieder neue Bakterien in einem gewissen Zusammenhang mit Krebs gebracht werden.

Zum Beispiel?

Vogel: Zum Beispiel beim Darmkrebs. Zwar können wir nicht sagen, dass Bakterien für Darmkrebs mitverantwortlich sind. Aber es gibt ein bestimmtes Bakterium, das Fusobakterium, das bei der Entstehung von Darmkrebs überdurchschnittlich häufig in der Darmflora nachgewiesen wurde. Wenn da ein Zusammenhang bestünde, hätten wir die Hoffnung, dieses Bakterium mithilfe von RNA-Molekülen zurückzudrängen.

Hat die RNA-Technologie unerwünschte Nebenwirkungen?

Vogel: Natürlich, und die werden von uns untersucht. RNA-Medikamente können aus verschiedenen Gründen scheitern. Zum einen ist es nicht einfach, RNA-Moleküle gezielt in bestimmte Zellen einzubringen. Zum anderen: Auch Viren und Bakterien haben RNA-Moleküle und unser Immunsystem ist darauf trainiert, fremde RNA-Moleküle zu erkennen und auszuschalten. Dadurch kann es zu Überreaktionen kommen. Hier gibt es gute Ansätze, wie man mit kleinsten Partikeln die RNA so verpacken kann, dass sie für das Immunsystem nicht sichtbar ist.

Derzeit ist viel von Crispr-Cas9 die Rede. Auch da geht es um RNA-Moleküle.

Vogel: Crispr-Cas9 ist eine, mit RNA programmierbare, molekulare Genschere und damit ein wichtiges Werkzeug in der Gentechnik, mit großem Potenzial auch für die Gentherapie. Seit über 30 Jahren versuchen Forscher, präzise Genscheren zu entwickeln. Crispr-Cas9 ist nicht die erste, es gab Vorgänger, die aber alle ihre Schwächen hatten. Zwar konnte man die DNA an bestimmten Orten schneiden, aber nicht mit der Präzision von Crispr-Cas9. Das schneidet in Zellen das Genom ziemlich genau da, wo es soll. Und es schneidet so gut wie kaum daneben, was es für medizinische Anwendungen so wertvoll macht.

Die zweite Besonderheit ist, dass das System zwar aus Bakterien stammt, aber man es in allen Organismen und Zellen anwenden kann. Es ist schnell in menschlichen Zellen angewendet worden, auch bei Mäusen als wichtige Versuchstiere. Dazu kann Crispr-Cas9 auch das Genom von Pflanzen und Mikroorganismen verändern. Es ist so robust, dass man auch Proteine anhängen und damit die DNA markieren oder modifizieren kann.

Verstehen die Forscher das Konzert der Gene schon genügend, um hier einzugreifen?

Vogel: Wir verstehen das Konzert der Gene immer besser, aber ganz sicher noch nicht vollständig. Wir verstehen es jedoch gut genug, um bei bestimmten Erkrankungen eingreifen zu können. Das sind besonders solche Erkrankungen, die sich auf einen bestimmten Gendefekt zurückführen lassen, wie zum Beispiel die spinale Muskelatrophie. Aber wie überall in der biomedizinischen Forschung müssen Nebenwirkungen ganz genau erforscht werden. Darum wird auch jedes Medikament, das entwickelt wird, nicht sofort am Menschen getestet. Zunächst gibt es umfangreiche Tests im Labor, dann an Versuchstieren, schließlich klinische Studien in drei Phasen. Erst wenn alle diese Studien abgeschlossen sind und zum Ergebnis haben, dass das Medikament sicher ist und besser wirkt als die bereits auf dem Markt befindlichen, wird es zugelassen.

Das erklärt auch, warum es zehn bis 15 Jahre dauert, um ein neues Medikament überhaupt zu entwickeln. Und gleichzeitig, warum von Tausenden Substanzen, seien es RNA oder chemische Verbindungen nur eine übrig bleibt, die es zur Medikamentenreife schafft.

Dürfen sich Menschen, die heute an einer schweren oder unheilbaren Krankheit leiden, Hoffnungen machen, oder wäre das verfrüht?

Vogel: Dazu müsste Crispr-Cas9 als Medikament oder Therapie für eine bestimmte Krankheit entwickelt werden. Sicher gibt es erste vielversprechende Ergebnisse mit Versuchstieren, es laufen auch schon erste klinische Versuche. Doch es bleibt dabei: Medikamentenentwicklung ist ein hartes und langwieriges Geschäft. Das heißt, wir müssen in einer Perspektive von zehn Jahren denken.

Gibt es auch Risiken?

Vogel: Risiken gibt es immer, Risiken gibt es bei jeder Therapie. Man darf aber nicht vergessen, dass die Gentherapie als Konzept seit bald 20 Jahren verfolgt wird, dass Patienten damit geheilt worden sind. Das größte Problem in der Gentherapie ist oft gewesen, dass durch das Einführen von sogenannten Vektoren mit den gewünschten Genen auch unerwünschte Nebeneffekte auftraten.

Zum Beispiel, dass sich eine Krebserkrankung entwickelt hat. Durch die Präzision von Crispr-Cas9 besteht nun die Hoffnung, dass durch eine lokale Reparatur im Genom diese Risiken deutlich reduziert werden können.

Auf der anderen Seite wird ins Genom eingegriffen, die Veränderung eventuell weitervererbt. Können unerwünschte Nebeneffekte so erst Generationen später entstehen?

Vogel: Da müssen wir zwei Arten von Gentherapie unterscheiden. Die eine ist die somatische Gentherapie. Das andere ist die Keimbahntherapie, die in Deutschland am Menschen verboten ist, deshalb stellt sich diese Frage nicht. Wenn sie eine somatische Gentherapie vornehmen, also nur Körperzellen außerhalb der Keimbahn verändern, wird diese Genveränderung nicht vererbt. Die Therapie, ihr Erfolg, aber auch ihr Risiko, bleibt auf den behandelten Patienten begrenzt.

Könnten Forscher in die Versuchung kommen, „Gott spielen“ zu wollen, wie Kritiker behaupten? Lässt sich die Grenze zwischen Heilung und Optimierung der Gene überhaupt noch ziehen?

Vogel: Das ist vor allem eine gesellschaftliche Frage. Welche Veränderung sehen wir als krankhaft an, welche definieren wir als korrekturwürdig? Hinter Ihrer Frage steckt wahrscheinlich die Idee, Babys mit der gewünschten Haar- oder Augenfarbe zur Welt zu bringen. Doch diese Frage stellt sich aktuell gar nicht. Zum einen bräuchte man dafür einen Eingriff in die Keimbahn oder Experimente an humanen Embryonen. Beides ist in Deutschland nicht erlaubt. Außerdem hängt vieles, was uns als Menschen ausmacht, wie Intelligenz oder vermeintliche Schönheit nicht von einem einzigen Gen ab. Vielmehr handelt es sich um das Ergebnis eines komplexen Zusammenwirkens von vielen Genen.

Es gibt erste Anwendungen bei Pflanzen und Pilzen. In Amerika wurde ein Champignon so verändert, dass er nicht mehr so schnell braun wird. Kommt eine neue grüne Gentechnologie?

Vogel: Das ist die Besonderheit von Crispr-Cas9. Es kann in allen möglichen Organismen angewendet werden und potenziell das Erbgut ohne klar erkennbare Spuren verändern. Das heißt, der veränderte Organismus wie etwa unser Champignon unterscheidet sich kaum oder gar nicht von einer natürlichen Mutante. Das stellt uns natürlich vor neue Herausforderungen. Zum Beispiel bei der Zulassung von gentechnisch veränderten Pflanzen oder anderen in der Lebensmittelindustrie wichtigen Organismen. Man kann das aber auch anders sehen. Nämlich als Antwort auf die langjährige heftige Kritik am Einführen von fremder DNA durch Gentechnik. Das Einführen fremder DNA wird von vielen erst einmal als potenzielle Gefahr gesehen. Sie haben den Champignon angesprochen, da war es dann so: Die Forscher aus Pennsylvania, die ihn entwickelten, fragten die Behörde nach der Zulassung des Verfahrens, um den Champignon auch im Supermarkt verkaufen zu können. Doch die entsprechende Behörde, die USDA, sah sich nicht zuständig, weil der Organismus nicht im klassischen Sinne gentechnisch verändert worden war, schließlich wurde ja keine Fremd-DNA eingeführt.

Somit könnte der Champignon jetzt auch ohne Auflagen im Supermarkt verkauft werden.

Sie haben 2011 mit Emmanuelle Charpentier wichtige Grundlagenforschung zu Crispr-Cas9 betrieben. Arbeiten Sie in Würzburg daran weiter?

Vogel: Ja, wir haben als Grundlagenforscher auch andere Crispr-Cas9-Systeme als das ursprünglich aus Streptokokken stammende untersucht. Bei mir am Institut, teilweise auch in Zusammenarbeit mit dem Institut für Hygiene und Mikrobiologie, wurde Crispr-Cas9 von Hirnhautentzündungserregern und von Campylobacter genauer untersucht, mit teilweise sehr überraschenden Ergebnissen.

Wohin kann diese Forschung führen?

Vogel: Es gibt erste vielversprechende Ergebnisse aus den USA und Frankreich, dass man Crispr-Cas9 und verwandte Systeme einsetzen kann, um Antibiotika-Resistenzen in Bakterien auszuschalten. Oder die Erreger zumindest zu schwächen. Bei der zunehmend akuten Antibiotika-Krise sind solche Alternativen natürlich sehr wichtig.

Können Sie die große Skepsis gegenüber der Gentechnik in Deutschland nachvollziehen?

Vogel: Die Diskussion um die Gentechnik begleitet mich seit Beginn meines Biochemiestudiums vor 25 Jahren. Ich bemühe mich um einen Dialog mit den Kritikern. Viele der jetzigen Fragen sind nicht neu, oft haben sie weniger mit Gentechnik selbst als mit unserem generellen Umgang mit Krankheit oder unserer Umwelt zu tun. Deswegen sind sie natürlich nicht weniger wichtig. Ich will die Gentechnik auf keinen Fall verharmlosen, doch bei aller notwendigen Diskussion sollten wir im Hinterkopf behalten, dass diese seit Jahrzehnten betrieben wird. Und ohne dass es den oft vorhergesagten GAU gab.

Was wünschen Sie sich beim Umgang mit dem Thema Gentechnik?

Vogel: Dass die, die die Gentechnik ganz pauschal ablehnen, sich damit auseinandersetzen, welchen Nutzen sie uns bringt. In der Medizin sind mittlerweile rund ein Drittel der jährlich neu eingeführten Wirkstoffe gentechnischen Ursprungs. Viele wirkungsvolle Medikamente gegen Volkskrankheiten wie auch Krebs gäbe es ohne Gentechnik nicht. Nehmen Sie Insulin für die Behandlung von Diabetes: das wird seit 25 Jahren sicher, bezahlbar und in ausreichenden Mengen mittels gentechnisch veränderter Mikroorganismen hergestellt.

Die Alternative wäre eine Isolierung aus sehr vielen Schweinen oder Rindern. Wollen wir das?

Der Forscher und sein Gebiet

Professor Jörg Vogel ist RNA-Experte und seit 2009 Direktor des Instituts für Molekulare Infektionsbiologie (IMIB) an der medizinischen Fakultät der Julius-Maximilians-Universität Würzburg. Zudem übernimmt er als Gründungsdirektor die Leitung des neuen Helmholtz-Instituts für RNA-Forschung in Würzburg. Vogel ist gewähltes Mitglied unter anderem der Nationalen Akademie der Wissenschaften (Leopoldina), der American Academy of Microbiology und der Europäischen Molekularbiologie-Organisation (EMBO). In diesem Jahr wird der 49-jährige Biochemiker mit dem Leibniz-Preis, dem höchsten deutschen Wissenschaftspreis, ausgezeichnet. Die Verleihung ist am 15. März in Berlin.

Ribonukleinsäuren (RNA) sind das Urmolekül des Lebens. Sie können Informationen speichern, sich kopieren, paaren, chemische Reaktionen beschleunigen. Eine wesentliche Funktion der RNA in der biologischen Zelle ist die Umsetzung von genetischer Information in Proteine, sowie die Regulation der Gene. In der Medizin spielt die RNA bei der Entwicklung von Gentherapien eine entscheidende Rolle.

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